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肾脏病合并结核病,如何调整抗结核药剂量?为什么?

啰嗦探案 离床医学 2023-11-22



慢性肾脏病CKD 的诊断标准和分期

CKD 的诊断标准
①肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)≥3个月,伴或不伴有肾小球滤过率(GFR)下降,肾脏病理学检查异常或肾脏损伤(血、尿成分或影像学检查异常);
②GFR<60 ml·min -1 ·(1.73 m 2 ) -1 达到或超过 3 个月,有或无肾脏损伤证据 。

CKD 的分期参考改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)的标准:

CKD患者结核易感性

由于细胞免疫和体液免疫功能受损,慢性肾脏病(CKD)和透析患者感染结核的风险增加,是结核病的易患人群。
其结核病患病率达到正常人的6~30倍。
基于住院患者和地区登记的资料表明,血液透析和腹膜透析患者的结核病患病风险比常人增加3~25倍。

不同组别抗结核药物一览表

来源:耐药结核病化学治疗指南2015年中国防痨协会

CKD 患者部分抗结核药物调整理由

01

第一组:一线口服抗结核药物

1.异烟肼(H) 
通常给药剂量为5mg/(Kg • d),给药剂量的9%和30%分别通过肝脏快速和慢速乙酰化代谢为低活性化合物,然后通过肾脏排泄。

血液透析中异烟肼的清除率大约为 150ml/min,5h血液透析可清除总量的73%,故应在透析结束后给药。

药代动力学研究显示,肾衰竭时异烟肼乙酰化减慢,其半衰期延长45%。
但副作用发生率并未因此增加,也不需要监测药物浓度。
此外,有证据表明降低剂量不但减低药效,耐药风险也增加
所以,虽然肾衰竭患者在使用异烟肼时更容易出现神经毒性,但不推荐减量。

2.利福平(R) 
利福平的相对分子质量为823,在血浆中80%与蛋白结合,10%以原型从尿液排泄,大部分经肝脏代谢成无活性的甲酰基利福平自尿液排除;甲酰基利福平有杀菌作用,它和剩下的主要部分--二乙酰利福平通过胆汁分泌,粪便排出。

在各期CKD患者,不需要调整剂量。
一般用量为450mg/d顿服,不需要进行血药浓度监测。
利福平不被透析清除,透析不影响其药代动力学,透出液中没有明显利福平成分。

3.吡嗪酰胺(Z) 
吡嗪酰胺的相对分子质量为123,血浆蛋白结合率10%~20%,仅3%~4%以原型从肾排泄,在肝脏代谢,半衰期9~10h。

研究发现尿毒症患者有药物蓄积或排泄延迟现象,有效血药浓度可以维持在48h后,故CKD4~5期患者药物剂量应适当调整。

单次血液透析可使血药浓度下降45%,推荐透析前24h或透析后服药以保证有效血药浓度,一般推荐40mg/(kg • d),每周3次

腹膜透析不清除吡嗪酰胺。

4.乙胺丁醇(E) 
乙胺丁醇的相对分子质量204,在血浆中20%与蛋白结合,很少被代谢,80%以原型从肾脏排泄,故肾功能不全患者排泄明显减少,半衰期3~4h,血液透析可以清除。

乙胺丁醇最大副作用为球后视神经炎,CKD患者发生频率比常人高。
GFR小于70ml/min需要调整剂量,透析患者用量为非肾病患者的一半。

推荐慢性肾衰竭患者乙胺丁醇剂量为 15mg/(kg • 次)每周3次。乙胺丁醇可部分经血液透析清除,高剂量时清除量更大。

建议每天1次用药者在透析前4~6h给药;每周3次用药者在透析结束时用药。

02

第2组:注射类抗结核药 

1.氨基糖甙类 
链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素的相对分子质量分别为581、582、585和766。大约80%的链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素以原型从尿中排泄。
链霉素的听神经损害较大,但相对于其他氨基糖甙类,其肾脏毒性稍小。

如果血液透析前给药,40%氨基糖甙类可被透析清除。

当前没有腹膜透析清除率的数据。
所有品种的氨基糖甙类药物剂量为 12~15mg/kg,2~3 次/周。
此类药物对结核分枝杆菌的杀菌作用均有剂量依赖性,低剂量时疗效也低,故不推荐减少剂量,减少耐药风险。

03

第3组:氟喹诺酮类药物

1.氟喹诺酮(FQs) 
氧氟沙星(相对分子质量361)环丙沙星(相对分子质量331)两者都依赖肾脏清除,用于CKD或透析患者时应适当减量。
其他各氟喹诺酮类药物肾排泄程度各不同;左氧氟沙星(相对分子质量370)比莫西沙星(相对分子质量401)肾排泄更大。

血液透析对此类药物清除效果差,透析后不需要补充。

04

第4组:口服抑菌二线抗结核药 

1.环丝氨酸(Cs) 
环丝氨酸的相对分子质量为102,70%由肾脏分泌,56%可经血液透析清除;该药有剂量相关性神经毒性和精神副作用,故推荐肾功能衰竭患者要调整剂量。
当前还缺乏该药的腹膜透析清除率的相关数据。

美国胸科协会建议肾衰竭时应增加给药间隔,每天250mg或最好透析后每周3次、每次500mg。需监控神经毒性。

2.对氨基水杨酸(PAS)
对氨基水杨酸的相对分子质量为153,中等量PAS(6.3%) 可被血液透析清除,但其代谢产物-乙酰对氨基水杨酸却大部分可以清除。
用药方法每天两次、每次4g。

3.乙硫异烟胺/丙硫异烟胺(Eto/Pto) 
乙硫异烟胺和丙硫异酰胺的相对分子质量分别为166和180,口服吸收快,吸收率80%;与环丝氨酸同服可使中枢神经系统不良反应发生率增加,尤其是全身抽搐症状,应当适当调整剂量,并严密监察中枢神经症状。

主要在肝内代谢,经肾排泄,1%为原形,5%为有活性代谢物,其余均为无活性代谢产物。

肾脏、血液透析不能清除,故无需根据肾功能和是否透析来调整剂量。

05

第5组:其他种类抗结核药物

1.氯法齐明(Cfz) 
氯法齐明的相对分子量317,亲脂性强,约11~66%的药物经粪、胆汁排泄,少量由痰、皮脂、汗液排泄,乳汁中也含有药物,孕妇和哺乳期妇女不宜使用。
CKD患者容易蓄积并导致皮肤、毛发变色,光敏、视觉障碍,使用时注意。

正常人剂量是100~300mg/d,CKD和透析患者应延长给药间隔为3次/周。

2.利奈唑胺(Lzci) 
利奈唑胺的相对分子质量为337,肾脏清除率约 30~50ml/min,血浆半衰期为3.5~6h,仅30%以原形经肾脏排泄,其余70%主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化,即非酶途径代谢,与细胞色素P450系统无关。

由于吗啉环氧化酶广泛存在于机体内,因此利奈唑胺的代谢清除基本不受基因多态性或肝肾功能影响。其主要代谢产物为氨基乙酯酸代谢物和羟酰甘氨酸代谢物,无抗菌活性,通过尿、粪途径排泄,对肝、肾功能无明显影响。

常规剂量是600mg,每12h使用1次。

美国胸科协会建议GFR<30 ml/min者慎用,具体用药见表。
但该药用于GFR>30 ml/min的CKD患者的数据缺乏,建议用于此类患者时应监测药物
浓度以避免药物毒性。

3..其他药物缺乏足够循证根据,尤其在CKD(见表)。

来源:耐药结核病化学治疗指南2019年简版.中国防痨协会
参考文献:中国成人慢性肾脏病合并结核病管理专家共识.中国医院协会血液净化中心管理分会专家组.中国血液净化2016年11月第15卷第11期
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